Localisation des cellules nk

La libération du 51 Cr est mesurée après quatre heures de contact. Les résultats s'expriment en pourcentage de lyse par rapport à une lyse totale obtenue par le traitement des cibles à l'acide chlorhydrique en tenant compte de la libération spontanée du 51 Cr par les cellules cibles incubées pendant quatre heures dans le milieu de culture. Pour apprécier la fonction sécrétoire des cellules NK, il est possible de doser dans les surnageants de culture les cytokines produites en réponse à divers stimuli ou de quantifier l'ARNm correspondant à ces cytokines par RT-PCR.

Des expériences pionnières ont montré que des cellules n'exprimant pas le CMH-1 et sensibles à la cytotoxicité NK devenaient résistantes après transfection de certaines molécules de CMH-1 [11]. Un tel résultat laissait suggérer l'existence, confirmée par la suite, de récepteurs à la surface des cellules NK, capables de reconnaître le CMH-1 et d'inhiber le signal activateur de la cytotoxicité cytotoxicité naturelle et ADCC, figure 1.

Chez l'homme, les NKR appartiennent à deux familles multigéniques et multialléliques: Parmi les KIR, il existe trois groupes de molécules se différenciant par leur poids moléculaire. Le premier, représenté par p58, contient deux domaines de type immunoglobuline dans la partie extracellulaire KIR-2D et reconnaît les molécules HLA-C figure 2. CD94 est une chaîne invariable incapable de transmettre un signal car ne comportant qu'une très courte partie intracytoplasmique figure 2.

CD3 lient les molécules du CMH-1, avec cependant plusieurs différences importantes. Les modes de régulation de l'expression des NKR chez l'homme ne sont pas connus, en dehors de la découverte récente du rôle de l'IL dans la maturation des précurseurs des cellules NK vers une sous-population exprimant seulement CD Les voies de signalisation des récepteurs inhibiteurs.

Les cellules NK, "Natural Killer"

Malgré la nature différente de leur partie extracellulaire, les NKR ont en commun l'existence de deux motifs inhibiteurs intracytoplasmiques appelés immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs ITIM. Trois étapes successives pourraient schématiquement résumer la cascade d'événements induite par la reconnaissance d'une molécule de CMH-1 par les NKR. Dans la dernière étape, les protéines tyrosine phosphatases inhibent l'activation proximale dépendante des protéines tyrosine kinases associées aux récepteurs activateurs, bloquant ainsi leur voie de signalisation.

Il semble qu'un co-engagement entre récepteur activateur et inhibiteur, à la surface d'une même cellule NK, soit nécessaire à la fonction d'inhibition. En effet, la co-agrégation de ces récepteurs permettrait aux protéines tyrosine kinases provenant de la stimulation du récepteur activateur de phosphoryler les motifs ITIM contenus dans les NKR première étape du signal. De plus, l'agrégation permettrait également aux protéines tyrosine phosphatases recrutées par les NKR de se rapprocher de leurs substrats protéines tyrosine-phosphorylées facilitant ainsi le blocage de la transmission du signal activateur troisième étape [8].

Intérêts et applications physiopathologiques des NKR. C'est le principe du missing self-MHC [16] conférant aux lymphocytes NK des fonctions de "contrôle de qualité" de l'expression des molécules de CMH-1 à la surface des cellules de l'organisme. Régulation négative des cellules NK évitant une autoréactivité Si les cellules NK peuvent exprimer des NKR dont les ligands ne sont pas présents à la surface des cellules de l'organisme, elles ont toujours au moins un NKR capable de reconnaître les molécules de CMH-1 autologue.

Ce phénomène permettrait d'éviter une autoréactivité néfaste à l'organisme des lymphocytes NK envers les cellules du soi. Complémentarité entre les cellules NK et les lymphocytes T cytotoxiques dans la défense antivirale La présence de NKR est responsable de l'action "en miroir" entre cellules NK et lymphocytes T cytotoxiques. En effet, l'activation des lymphocytes T cytotoxiques nécessite la reconnaissance par le TCR: Ce phénomène permet une complémentarité entre les lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes NK, d'intérêt majeur lors d'infections provoquées par des virus, en particulier l'herpes simplex virus-1 ou le cytomégalovirus.

Ces virus inhibent l'expression des molécules de CMH-1 à la surface des cellules qu'ils infectent, les protégeant ainsi de la lyse par les lymphocytes T cytotoxiques, restreints par le CMH Dans ces conditions, seules les cellules NK pourront éliminer les cellules infectées et pallier l'absence de reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques. Cependant, il a récemment été proposé un mécanisme tout à fait original utilisé par le cytomégalovirus pour parer à la lyse induite par les cellules NK.

UL18 pourrait interagir avec un nouveau récepteur inhibiteur de la famille KIR LIR , exprimé par de nombreuses cellules hématopoïétiques dont les cellules NK, induisant ainsi un signal d'inhibition. Un tel phénomène permettrait au cytomégalovirus d'échapper à toute forme de défense de lymphocytaire T et NK [17].

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Modulation du rejet de greffe de moelle osseuse L'implication des cellules NK et le rôle des récepteurs inhibiteurs ont été observés dans un modèle murin de rejet de greffe de moelle osseuse appelé "résistance hybride". Les cellules NK relativement radiorésistantes sont à l'origine de ce rejet de greffe. Le rejet du greffon s'explique par l'hétérogénéité des sous-populations NK de F1, exprimant de façon variable des récepteurs inhibiteurs pour H-2 k ou H-2 b. Ainsi, l'absence de reconnaissance de H-2 b par une sous-population de cellules NK de F1 n'exprimant pas de récepteur inhibiteur pour cet haplotype, conduit à la lyse des cellules parentales H-2 b.

Le rejet de greffe, observé en l'absence de signal transmis par le récepteur inhibiteur à la surface des cellules NK murines, reste réversible lors de la restauration du signal inhibiteur [18]. Il est en effet possible d'induire in vivo l'acceptation d'un greffon H-2 b si l'on induit l'expression transgénique dans F1 d'un récepteur inhibiteur à ITIM KIR , capable de reconnaître les molécules CMH-1 exprimées par le greffon.

L'interaction du récepteur inhibiteur avec son ligand induit un signal négatif qui supplante l'activation attendue de la cytotoxicité. Ces résultats montrent pour la première fois, dans un modèle in vivo , l'importance des KIR humains dans le contrôle de la "tolérance" à certaines greffes de moelle osseuse. Expression et implications physiopathologiques des récepteurs inhibiteurs à la surface des lymphocytes T cytotoxiques.

Certains lymphocytes T cytotoxiques reçoivent donc un signal d'activation venant du complexe TCR: CD3 ainsi qu'un signal opposé transmis par le récepteur inhibiteur. La réponse des lymphocytes T cytotoxiques semble alors dépendre de la prédominance d'un de ces deux signaux [20]. Cet effet pourrait être bénéfique en prévenant l'activation soutenue de certaines sous-populations de lymphocytes T cytotoxiques, potentiellement néfaste pour l'organisme.

Cependant, l'inhibition fonctionnelle des lymphocytes T cytotoxiques peut s'avérer désavantageuse dans la défense antitumorale de l'organisme.

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L'évolution de la tumeur conduit souvent à la sélection de variants ayant perdu l'expression de certaines molécules de CMH-1 [22]. Dès lors, l'organisme pourrait tirer profit de la capacité de lyse par la sous-population de lymphocytes T cytotoxiques exprimant un récepteur inhibiteur, à la condition qu'il n'y ait pas perte des molécules de CMH-1 engagées dans la présentation antigénique nécessaire aux lymphocytes T cytotoxiques. Cette hypothèse est confirmée par l'identification récente d'une nouvelle catégorie de lymphocytes T cytotoxiques antitumoraux, reconnaissant un antigène spécifique du mélanome dans un contexte de restriction par le CMH-1, mais exprimant également un KIR p La présence de p Dans le modèle de la greffe de moelle osseuse, la présence de récepteurs inhibiteurs à la surface des lymphocytes T cytotoxiques pourrait avoir un rôle dans l'effet graft-versus-tumor GVT.

Chez l'homme, il a été récemment décrit la présence de nouveaux récepteurs, à la surface des cellules NK, capables d'induire une activité cytotoxique. Bien que responsables d'effets opposés, ces récepteurs activateurs ont la particularité de présenter une très forte homologie dans leur partie extracellulaire avec les récepteurs inhibiteurs KIR ou NKG2. Cependant, à la différence de leurs homologues inhibiteurs, ces récepteurs ont un domaine transmembranaire comportant un acide aminé chargé et une courte région intracytoplasmique ne contenant pas de motif ITIM.

Les récepteurs activateurs de la superfamille des immunoglobulines sont appelés killer cell activating receptors KAR par opposition aux KIR.

Les cellules NK – Cours Pharmacie

Ainsi, p50 KIR-2DS a une forte homologie extracytoplasmique avec p58 KIR-2DL mais contient une lysine dans sa partie transmembranaire et a une portion intracytoplasmique plus courte que son homologue inhibiteur. La présence de CD94 dans les deux types de récepteurs inhibiteurs et activateurs permet de comprendre les résultats opposés obtenus après traitement des cellules NK avec un anticorps anti-CD La présence d'un acide aminé chargé dans la partie transmembranaire des récepteurs activateurs ainsi que leur courte région intracytoplasmique rappellent la structure oligomérique des récepteurs T TCR: Ces derniers sont associés à des peptides portant les motifs ITAM, responsables de la transduction du signal.

Modulation de la cytotoxicité NK par les cytokines. Les cellules NK répondent à un ensemble de cytokines et chémokines. Nous nous intéresserons en particulier à l'étude de deux cytokines utilisées en clinique, l'IL-2 et l'IFN-alpha. L'importance de l'IL dans le développement des cellules NK est une donnée récente qu'il nous a paru intéressant de rapporter dans cette revue générale sur les cellules NK.

L'activité cytotoxique des cellules NK induite par l'IL-2 est responsable du phénomène lymphokine-activated killer LAK décrit dans les années Cet effet se définit par l'acquisition de propriétés cytotoxiques par les lymphocytes cultivés en présence de fortes doses d'IL Natural killer NK cells are lymphocytes of the innate immune system that can kill tumor and infected cells. NK cells also secrete cytokines that participate in the shaping of the adaptive immune response. During the past few years, several studies have shown that the threshold of NK cell responsiveness is more adaptable than originally thought.

NK cell reactivity is tuned by the environment and depends on the time of exposure of NK cells to their microenvironment. The impact of the NK cell response on immunity also depends on the intensity and the nature of the tumor or infections assaults. We review here how the local context impacts on NK cell responsiveness and shapes the outcome of NK cell activation.

Les cellules natural killer NK sont des grands lymphocytes granuleux qui appartiennent au système immunitaire inné. Ces cellules sont capables de tuer des cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines du soi. En interagissant avec les cellules dendritiques dans les ganglions lymphatiques, les cellules NK contribuent à façonner la réponse adaptative exercée par les lymphocytes T LT et B LB. Paradoxalement, la présence des cellules NK peut aussi avoir un effet négatif sur le développement de la réponse adaptative.

Les cellules NK exercent leurs fonctions effectrices contre des cellules cibles tout en étant tolérantes au soi. Cette reconnaissance contribue à déterminer le seuil de réactivité des cellules NK. Un phénotype similaire est observé pour une fraction des cellules NK dont les récepteurs inhibiteurs ne sont pas engagés par des molécules de CMH-I correspondantes dans des souris sauvages [ 6 — 8 ] Figure 2.

Dans ces modèles de souris, les cellules NK expriment encore le récepteur correspondant, mais elles sont tolérantes au ligand exprimé. Ces études démontrent que la réactivité des cellules NK peut être aussi modulée par les récepteurs activateurs au cours de leur éducation Figure 2. La complémentation génétique des souris Noé par un transgène NKp46 humain permet de rétablir la réactivité des cellules NK Noé à un niveau comparable à celui des cellules NK contrôles [ 17 ].

Ces cellules retrouvent leur réactivité après transfert dans une souris receveuse sauvage ayant un nombre normal de polynucléaires neutrophiles. Illustration de la calibration du seuil de réactivité des cellules NK. Les cellules NK contribuent précocement aux défenses antivirales via la lyse des cellules infectées et la production de cytokines Figure 4A. Rôles des cellules NK dans la réponse immunitaire. Effets positifs des cellules NK.

Effets inhibiteurs des cellules NK. Dans certaines conditions infectieuses, infection chronique ou lors de fortes doses virales, les cellules NK peuvent sécréter des cytokines immunosuppressives et lyser les cellules dendritiques, ce qui diminue la présentation antigénique et le nombre de LT activés. Les cellules NK peuvent également lyser les LT activés. Ce mécanisme de mémorisation est à la base du concept de la vaccination. Cependant, plusieurs arguments suggèrent que les cellules NK pourraient exprimer des propriétés jusque-là attribuées uniquement aux lymphocytes T et B [ 28 ].

En outre, ces cellules NK mémoires expriment plusieurs marqueurs de surface associés aux populations de lymphocytes T mémoires, et sécrètent plus de cytokines lors de leur restimulation. En résumé, ces travaux ont montré que les cellules NK, ou un sous-ensemble spécifique de cellules NK, possèdent la capacité intrinsèque de se différencier en cellules mémoires qui persistent à long terme. Les chimiokines sont classées en quatre groupes: Data correspond to usage on the plateform after The current usage metrics is available hours after online publication and is updated daily on week days.

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Services Articles citing this article CrossRef 4. Related Articles Rencontre avec un pathogène: Med Sci Paris ; Issue Med Sci Paris. Haut de page Résumé Régulation du Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells. Science ; Regulation of human NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition.